对于民众而言，随着“竖锯”（托宾·贝尔饰）与亚曼达（肖妮·史密斯饰）的死亡，也许这个耸人听闻的事件可以就此画上句号。不过，虽然竖锯已死，但霍夫曼（考斯塔斯·曼 迪特饰）屡次从那些竖锯安排的死亡陷阱里不可思议的全身而退，这一点也足够引起FBI的警觉。传承了竖锯和亚曼达衣钵的霍夫曼知晓FBI对自己的怀疑，他决定要按照竖锯的理念将这场用生命做赌注的游戏进行下去，同时也要用某种方式消除FBI对自己的怀疑。霍夫曼并不仅仅只满足于竖锯定下的游戏规则，他要进一步以他的理念完善整个游戏。又一群受害者在失去知觉之后，被带到了一个炼狱当中。这次霍夫曼依据竖锯留下的资料，设计出5种来让受害者窒息游戏，其中最残酷的一项则是四死二生的死亡木马游戏“喧闹酒会”。生死不再自己做选择，霍夫曼专门让一位叫威廉的保险老板来决定他们的生死，痛苦的抉择下威廉会选择谁活下？而他的生死又由谁来决定……两个贪心的借贷者，西蒙妮与爱迪，均被戴上了一套钉于胸部的头部机械装置。游戏规定：想生还的人必须在一分钟之内割去比对方更多的自身的肉体，否则就会被钉穿头颅。体型明显超重的胖子爱迪拼命切去腹部的赘肉，扔到天平托盘上，但在另一边，西蒙妮疯狂地将自己的胳膊切断，这一颇具勇气的求生之举挽救了她的生命，同时也宣告了败者爱迪的死亡。FBI长官丹·埃里克森领导FBI探员和警局干探们调查爱迪被杀案，他们在现场发现了彼得·斯特拉姆的指纹。埃里克森将这一线索告知马克·霍夫曼警官，并对后者透露了“在第4部中遭BILLY木偶机关射中面部生命垂危的琳塞·皮瑞兹探员并没有牺牲”的讯息。霍夫曼与吉儿·塔克秘密会面，吉儿将五个从神秘箱中取出的信封交给霍夫曼。威廉·伊斯顿是一家人身保险公司的经理。他和他的几个部下平日里非常自私地无视投保人的身体状况，拒绝承担投保人理应获赔的保险金。威廉曾傲慢地否决了约翰要求的人寿保险赔偿。威廉被绑架，关押于一个废旧的仓库间里。他被悬挂在半空中，腰部被一把巨大的夹钳卡住，其所在公司的一名老年清洁工也以同样的方式被固定在威廉对面。两人都被戴上呼吸面罩，一呼吸，腰部的巨钳就会夹紧。二人只能比谁能屏住呼吸，威廉凭着比老年人更为强壮的体力憋得更久从而赢得游戏的胜利，身单力薄的老人很快就被夹爆肋骨而亡。为了移除绑定于胳膊和腿上的炸弹，威廉必须在60分钟之内完成四个游戏任务。第二关他必须双手各抓住一根链条的末梢，两根链条连接着两个平台上站着的人，分别是威廉的两位属下，一个是年轻的文档管理员，一个是年纪稍大的女秘书。绞索缠住了两人的脖子，威廉的任务是：想要救一边的话，必须放弃另一边。威廉最终选择了有家室的女秘书，而眼睁睁看着文档管理员被活活吊死。第三关，公司律师黛比的胸口被安放了一台尖利的钉桩装置，她必须在90秒内穿过蒸汽迷宫找到解开装置的钥匙。为救黛比，威廉勇敢地打开阀门，将蒸汽转向自身，坚强地用躯体挡住蒸汽，为黛比争取时间和空间。就在迷宫的尽头，黛比从一张X光照上发现，那把能救她的救命钥匙早已植入进威廉的腰部！黛比恩将仇报，舞动着圆锯向顿哥袭来，但因为时间用尽终被机关杀死。身心俱疲的威廉来到第四关，他发现他的六个年轻下属坐在死亡轮盘上旋转着，有一把定时射击的枪如同毒蛇的舌信般紧盯着他们。游戏规则要求威廉忍住双手的刺痛去推动按扭以挽救其中2个人的性命。听完他们一个个的垂死讲述后，威廉做出了生死抉择，救下了2位女性职员并继续前进。至此，威廉的游戏剩余时间只余14分钟。本片是电锯惊魂系列中，描述“拼图杀手”死后的影响、以及他的继任者马克·霍夫曼 (Mark Hoffman) 的发展三部曲中的第二部影片。当联邦调查局调查“拼图杀手”的同谋嫌疑人彼得·斯特拉姆 (Peter Strahm) 时，霍夫曼为一名保险公司主管设置一个新的陷阱。这部电影与当时美国政府尝试改革的医保制度有关联。《电锯惊魂6》里的主角的身份也出现了转移，最后所有的焦点都会落在霍夫曼警探的身上，科斯塔斯·曼迪勒承认道："托宾·贝尔所饰演的"拼图杀人狂"已经成为一个非常成熟的角色了，所有值得挖掘的地方也都展示得差不多了，但是霍夫曼还有太多需要玩味和琢磨的东西，我们甚至还可以近距离观察一下，他是如何因为精神层面上的不断拉扯和重度挤压，而变成了一个疯狂的男人的。与此同时，他也更加地沉着冷静，一点一点地步入"拼图杀人狂"的后尘……我的角色随即陷入了一种进退两难的境地--是一头扎进彻底的疯狂当中？还是继续循规蹈矩于不能跨过道德底线？"