《佐州自救兄弟2》继续讲述警探佩顿（艾斯·库珀）和他的废柴妹夫巴伯（凯文·哈特）的故事。妹夫巴珀原本要和妹妹举行婚礼了，但节骨眼上两人负责的贩毒案却出了纰漏。巴伯必须暂停婚礼筹备和大舅哥前往迈阿密，和当地的警察《新闻编辑室》女星奥立薇娅·玛恩合作，继续卧底工作。