《第二次二十岁》主要讲述了19岁高三时怀孕而不得不放弃学业的女主人公在38岁时与儿子考上同一所大学后发生的一系列搞笑而感人的故事。河露拉(崔智友饰)在19岁花样的年纪生下儿子后就做起了家庭主妇，为了能在作为大学教授的丈夫金宇哲(崔元英饰)和大学生儿子金珉秀(金珉载饰)面前堂堂正正的生活，年近四十决定回到大学之后，遇上了露拉的初恋及话剧系客座教授兼前途光明的独身导演车玄锡(李尚允饰)与二十岁洋溢着青春活力的大学生们一起享受充满生机的校园生活，故事从此展开。