《毛蒜皮没小事2》故事生在某城市的老城区，同住在一个院子里的张家和李家，两家因为张家的小儿子娶了李家的老闺女，两家既是亲家又是是邻居。故事讲述了发生的家庭矛盾和邻里冲突，以及李家倒插门的姑爷姜天意为了自己的创业起伏的奋斗过程。张家张大爷和张大娘与同住在一起的两房儿媳妇之间也不进发生着小的矛盾冲突。该剧以现实主义的手法将日常生活中的一个个小故事和老百姓的生活展现出来，并有机地串联起来，揭示了丰富多彩的普通人家的生活。